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傻傻的小孩

走到分叉的路口,你向左我向右,我们都倔强的不回头。。。

 
 
 

日志

 
 

复方α-酮酸片(开同)  

2008-08-26 15:29:19|  分类: 寻医问药 |  标签: |举报 |字号 订阅

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复方α-酮酸片〖6+6类〗
 
     【药品名称】

     通用名称:复方α-酮酸片

     英文名称:Compound α-Ketoacid Tablets

     汉语拼音:Fufang α-Tongsuan Pian

     【剂 型】片剂

     【成 份】

     本品为复方制剂,含4种酮代氨基酸钙、1种羟代氨基酸钙和5种氨基酸。其组份为:消旋酮异亮氨酸钙67mg,酮亮氨酸钙101mg,酮苯丙氨酸钙68mg,酮缬氨酸钙86mg,消旋羟蛋氨酸钙59mg,赖氨酸醋酸105mg,苏氨酸53mg,色氨酸23mg,组氨酸38mg,酪氨酸30mg。

     总氮量/片 36mg

     总钙量/片 1.25 mmol≈50mg

     【适 应 症】

     配合低蛋白饮食,预防和治疗因慢性肾功能不全而造成蛋白质代谢失调引起的损害。通常用于肾小球滤过率低于每分钟25ml的患者。低蛋白饮食要求成人每日蛋白摄入量为40g或40g以下。

     【用法用量】

     口服。一日3次,一次4~8片,用餐期间整片吞服。必要时遵医嘱。此剂量是按70Kg成人体重计算的。

     对于肾小球滤过率低于每分钟25ml的患者,本品配合不超过每日40g(成人)的低蛋白饮食,可长期服用。

     【规 格】0.63g

     【性 状】本品为白色或类白色片。

     【贮 藏】25℃以下,干燥保存。

     【有 效 期】24个月

     【注册分类】复方α-酮酸片:化学药品6类

     消旋酮异亮氨酸钙、酮亮氨酸钙、酮苯丙氨酸钙、酮缬氨酸钙、消旋羟蛋氨酸钙:化学药品6类

     备注:复方α-酮酸片为化学药品6类,只需进行18~24例生物等效性试验,大约需要15个月的时间可获得复方α-酮酸片和5个原料药的生产批件和批准文号。

     【知识产权】

     无中国专利,无药品行政保护。

     【国家医保与基本药物状态】

     复方α-酮酸片为2000年版和2004年版国家医保目录乙类品种,2004年版国家基本药物品种。

     【药理毒理】

     本品可提供必需氨基酸并尽量减少氨基氮的摄入。酮基或羟氨基酸本身不含有氨基,其利用非必需氨基酸的氮转化为氨基酸,因此可减少尿素合成,尿毒症毒性产物的蓄积也减少。酮基或羟氨基酸不引起残存肾单位的高滤过,并可改善肾性高磷血症和继发性甲状旁腺功能亢进,改善肾性骨营养不良。本品配合低蛋白饮食,可减少氮的摄入,同时可避免因蛋白摄入不足及营养不良引起的后果。

     毒理学研究结果显示本品毒性低。慢性毒理研究表明,犬的最低中毒剂量为1200mg/日,大鼠为2700mg/日。这些剂量调整为人体(体重为70Kg)用量时,按犬换算为84g/日,按大鼠换算为189g/日。

     本品无胚胎毒性。

     【药代动力学】

     对于正常个体,口服本品10分钟后,酮基或羟氨基酸血浆水平将升高,血药浓度可升至初始水平的5倍,并于20~60分钟后达峰值,90分钟后又降至正常水平。血浆中酮基或羟氨基酸和相对应的氨基酸浓度同时升高,表明酮基或羟氨基酸的转氨作用很快。由于在体内酮基或羟氨基酸有其自身的分布途径,外来的摄入能很快进入代谢循环,其分解代谢途径与氨基酸相同。

     【临床研究】

     支链氨基酸的α-酮基类似物具有独特特性。由于氨基转移至酮基类似物利用了氮,故而抑制了尿素产生。这现象首先从进低热量、低蛋白并补充酮亮氨酸饮食的肥胖病人身上见到,随后在给补充酮基类似物饮食的肾功能不全病人身上也见到。尿素生成抑制能持续至停补酮基类似物后8天(滞留现象)。这种抑制与支链氨基酸转移酶活性增加、导致支链酮基类似物不易发生氧化脱羧相关。

     1、对蛋白合成和蛋白降解的影响:

     除了重新利用氮,酮基类似物还有刺激蛋白合成和抑制蛋白分解的能力。特别是酮亮氨酸,或许还有亮氨酸,在离体试验中可以增加蛋白合成。这种酮基类似物引起多核糖体聚合增加。而且,酮亮氨酸能刺激氨基转移酶活性。根据MITCH试验在正常生理状态和尿毒症病人中,酮亮氨酸和亮氨酸均可通过增加蛋白合成和/或减低蛋白降解而在蛋白质代谢中起重要作用。此外,给予酮基类似物还可部分校正尿毒症病人的氨基酸构成,而且,含硫氨基酸摄入的减少也使得代谢性酸中毒得以纠正。

     另外,由于食用补充氨基酸/酮酸的低蛋白饮食能降低尿蛋白的排泄,而有助于血浆白蛋白升高和维持营养状态各项指标于正常范围。

     2、对超滤的影响:

     与其它氨基酸相比较,支链氨基酸和其酮基类似物对肾脏超滤均无刺激作用。支链氨基酸约占人类必需氨基酸的一半,并在口服时可避免肝脏大量降解。用极低蛋白饮食补充支链氨基酸酮基类似物治疗,并未见到氨基酸治疗时常有的刺激胰高血糖素分泌和继之出现的胰高血糖素诱导肝细胞内环磷腺苷分泌现象。这样,最重要的慢性肾功能衰竭刺激介质减少了,肾功能不全进展将被延缓。

     3、对代谢性酸中毒的影响:

     代谢性酸中毒在慢性肾功能衰竭时很常见,是由氢离子排泄障碍引起。大部分氢离子来自含硫氨基酸的代谢。酸中毒在蛋白代谢、糖耐量、骨代谢等方面有许多有害影响。只有严格降低或抑制动物源性蛋白才易于纠正代谢性酸中毒。由于代谢性酸中毒能增加支链氨基酸降解和蛋白分解,并抑制白蛋白合成,故纠正这一紊乱对摄入低蛋白饮食的病人就显得尤其重要。

     4、对钙磷代谢和继发性甲状旁腺功能亢进的影响:

     不含动物蛋白的低蛋白饮食降低了磷的摄入,而且本品含钙(酮基类似物的钙盐),这对钙磷代谢和继发性甲状旁腺功能亢进都具有益作用。另外,本品有不可否认的降低血磷作用,该作用是通过肠道形成不可溶性钙-磷酸盐从而阻挡磷吸收而发挥。多于80%的病人,继发性甲状旁腺功能亢进能得以改善。另有报道,添加了本品的极低蛋白饮食有防止或改善肾性骨营养不良的作用。这种治疗方法能降低酸负荷、减少磷摄入,其中本品还有“磷酸盐结合”作用,故在减低甲状旁腺功能亢进上疗效明显优于传统的限蛋白饮食。

     5、对碳水化合物代谢紊乱的影响:

     很多研究应用糖耐量试验、高血糖夹技术、间接热量测定、及核素葡萄糖标记等方法,在尿毒症病人中发现极低蛋白饮食添加酮基类似物可以纠正大多数碳水化合物代谢紊乱。有益效应包括组织对胰岛素敏感性提高(甚至在尿毒症期的糖尿病病人和循环中胰岛素水平降低,后者与胰岛素代谢清除率增加及胰岛素抑制内源性葡萄糖产生作用改善相关。使用极低蛋白饮食添加酮基类似物治疗后,胰岛素抵抗降低、高胰岛素血症减轻、能量产生率增加,这就使该治疗能非常好地适用于尿毒症病人,特别是已进入慢性肾功能衰竭的Ⅱ型糖尿病肥胖病人(此类病人正在增多)。

     6、对脂代谢紊乱的影响:

     临床研究显示,补充本品的极低蛋白饮食能降低血中甘油三酯水平,增加高密度脂蛋白胆固醇水平。这些结果很重要,因为加速性动脉粥样硬化在尿毒症病人中很常见。

     慢性肾功能衰竭的治疗方法很多,近十几年来国内外学者提倡的α-酮酸疗法是非透析疗法中的重要方法之一。慢性肾功能衰竭患者普遍存在蛋白质和氨基酸代谢紊乱,处于负氮平衡。本品可补充氨基酸,同时减少尿素生成,使尿毒症症状减轻,营养状况改善。

     根据促进慢性肾功能衰竭进展的超滤学说,蛋白质饮食似乎是导致残存功能肾单位进一步丧失的主要因素之一。

     限制蛋白质饮食作为慢性肾功能衰竭病人保守治疗的一部分,能减轻尿毒症相关代谢并发症和保护残存肾单位功能,从而延缓肾衰竭进展。

     慢性肾功能衰竭病人限制蛋白质饮食治疗能否获得成功,取决于所需的各种营养素包括必须氨基酸、和足够的热量供应是否能获得保障。

     在显著减少饮食蛋白质摄入时(极低蛋白饮食,0.3g/kg/日),添加必需氨基酸及其酮基类似物(本品),可避免必需氨基酸缺乏。本品包含了尿毒症病人需要的全部氨基酸,其中5个是酮基或羟基类似物的钙盐,一旦被吸收,他们将通过转氨基作用生成相应氨基酸。与添加纯氨基酸制剂相比,使用酮基/羟基类似物钙盐能进一步减少氮的补给,及增加钙的摄入。

     在慢性肾功能衰竭保守治疗范畴,应用极低蛋白饮食加本品治疗可望到达如下四个目的:

     ● 减少尿毒症的症状,已知尿毒症症状主要由蛋白质代谢产物蓄积引起。

     ● 保护残存肾功能,延缓肾脏病进展。

     ● 在显著减少饮食蛋白质摄入时,仍能保障病人营养。

     ● 改善肾功能不全所致代谢并发症。

     大量临床研究已显示,在透析前对慢性肾功能衰竭病人采用极低蛋白饮食加本品治疗,可减轻如下代谢并发症:

     ● 减轻尿毒症症状

     ● 防止机体蛋白质降解

     ● 减轻尿蛋白

     ● 纠正钙磷代谢紊乱、继发性甲状旁腺功能亢进和肾性骨营养不良

     ● 使碳水化合物代谢正常化

     ● 改善脂质代谢紊乱

     ● 改善内分泌失调

     本品还能应用于透析病人作为非限制蛋白饮食的添加剂,以补偿透析过程中丢失的氨基酸。丢失的氨基酸得以补充,即能有效阻止机体蛋白质分解引起的营养不良。此外,本品还可作为磷结合剂,降低透析病人的血磷和甲状旁腺素水平。

     【不良反应】

     可能发生高钙血症。如出现高钙血症,建议减少维生素D的摄入量。如高钙血症持续发生,将本品减量并减少其他含钙物质的摄入。

     【禁忌】

     高钙血症和和氨基酸代谢紊乱。

     遗传性苯丙酮尿患者使用本品时,须注意本品含有苯丙氨酸。

     【注意事项】

     本品宜在用餐期间服用,使其充分吸收并转化为相应的氨基酸。应定期监测血钙水平,并保证摄入足够的热卡。

     不要把药品存放在儿童接触得到的地方。

     请勿服用超过有效期的产品。

     【孕妇及哺乳期妇女用药】

     尚无在孕妇和哺乳期妇女使用的经验。

     【药物相互作用】

     与其它含钙药物同时使用,可使血钙水平升高。

     在尿毒症患者服用本品进行治疗时,如同时使用氢氧化铝药物,需减少氢氧化铝的服用量。注意血磷水平的下降。

     为了不影响药物吸收,与钙结合形成难溶性复合物的药物(如:四环素、喹诺酮类如环丙沙星及诺氟沙星、铁剂、氟化物和含雌莫司汀的药物等),不应与开同同时服用,这些药物与开同服用的间隔时间至少为2小时。

     血钙升高可增加强心甙药物的敏感性,因此也增加发生心律失常的风险。

     【市场分析】

     复方α-酮酸片的商品名为“肾灵”,“开同”,是2000年和2004年国家医保目录品种以及国家基本药物品种(2004年),在医保中的分类为:营养治疗药(肠外营养药氨基酸类),临床应用于慢性肾衰患者的营养,延缓肾衰进展,纠正代谢紊乱,复方α-酮酸片的口号是:拨慢肾衰进展的时钟。

     1990年德国费森尤斯公司以“肾灵片”(Ketosteril Tablets,注册证号:X900022)首次向中国进口复方α-酮酸片,目前国内外市场中尚无同类产品。北京费森尤斯卡比医药有限公司于2004年9月获得复方α-酮酸片的生产批件,并于2005年2月向国内市场供货,目前国内医院的零售价是350元/100片/盒。北京费森尤斯卡比医药有限公司在2005年生产了7200万片,在2006年生产了1.5亿片,计划在2007年生产2亿片。2005年复方α-酮酸片在国内的销售收入为2.2亿元,2006年在国内的销售收入为4.5亿元,预计2007年在国内的销售收入将突破6亿元。

     2006年12月31日,国家发改委公布《国家发改委关于精氨酸等354种药品最高零售价的通知(发改价格[2006]2989号)》,自2007年1月26日起,复方α-酮酸片的最高零售价调整为368元/100片/盒。

     由于复方α-酮酸片是含有10种原料药的大复方固体制剂,加之申报的5种原料药的合成工艺有较大的难度,同时要申报6个品种,技术难度很大并且工作量繁多,因此该项目国内的研究单位很少,并且基本上处于立项阶段。本公司从2004年10月开始研究该项目,由于本公司在药物合成和复方氨基酸的制剂工艺研究和质量研究等方面具有较强的研发实力,目前该项目的所有研究工作已经完成。

     预计规模化生产,复方α-酮酸片(0.63g)的原辅料成本仅为0.35元/片,因此进行复方α-酮酸片的研制、申报和生产将成为企业强有力的利润增长点。

     备注:目前本公司已经研发成功的其他氨基酸品种如下:

     1、复方氨基酸(15)双肽(2)注射液:化学药品3.1+6类,大输液,含有15种氨基酸和2种二肽的注射液。

     2、肠外营养注射液(25):化学药品3.1+6类,双室袋大输液,其中一袋为含有18种氨基酸的注射液。

     3、氨基酸葡萄糖注射液:化学药品3.1+6类,双室袋大输液,其中一袋为含有15种氨基酸和4种电解质的注射液。

     4、肠外营养注射液(28):化学药品3.1+3.2类,双室袋大输液,其中一袋为含有18种氨基酸的注射液。

     【合作方式】

     1、转让复方α-酮酸片(0.63g)和消旋酮异亮氨酸钙、酮亮氨酸钙、酮苯丙氨酸钙、酮缬氨酸钙和消旋羟蛋氨酸钙的注册申报技术资料,并提供对照品。

     2、转让复方α-酮酸片和消旋酮异亮氨酸钙、酮亮氨酸钙、酮苯丙氨酸钙、酮缬氨酸钙和消旋羟蛋氨酸钙的中试工艺技术并负责工艺交接,负责复方α-酮酸片和5个原料药的3批申报样品的试制。

     3、负责制剂和5个原料药的国家局注册,直到获得复方α-酮酸片、消旋酮异亮氨酸钙、酮亮氨酸钙、酮苯丙氨酸钙、酮缬氨酸钙和消旋羟蛋氨酸钙的生产批件和批准文号。

     【联系方式】

     北京硕康医药科技有限公司

     联系人:江先生

     电 话(Tel):010-89755658;13911823113

     传 真(Fax):010-81761698

     公司网站:www.hihealth.com.cn

     E-mail: hihealth@hihealth.com.cn

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